CARDIO III

REGULAÇÃO MIOGÊNICA DA PRESSÃO ARTERIAL E ATEROSCLEROSE

REGULAÇÃO MIOGÊNICA DA PRESSÃO ARTERIAL

Estrutura da artéria:

Camada externa do vaso- Chamada de Adventícia, constituída de tecido conjuntivo que confere estrutura ao vaso.

Camada média do vaso- Camada multicelular formada por musculatura lisa.

Camada interna do vaso- Chamada de íntima, constituída por camada unicelular de células endoteliais. 

Devido à falta de conhecimento sobre as funções deste órgão que tem função de regulação de aspectos relacionados ao fluxo sanguíneo, na década de 70/80, alguns pesquisadores começaram a estudar a estrutura para mudar os conceitos tidos até então.

Havia dois estudos de fisiologia vascular ocorrendo neste período, um deles era o modelo de anel de aorta, onde se pegava o tubo aórtico e fatiava-o formando pequenos anéis, e o outro era o modelo de strip de aorta, onde se utilizava um tudo que era cortado de forma helicoidal para que se formasse uma fita vascular. O principal objetivo dessas técnicas era ter o vaso em condições para que se desse estímulos de ativação para então avaliar a resposta do vaso a tais estímulos.

Os pesquisadores Furchgott e Zawadzki foram os que primeiramente começaram a lidar com este tipo de pesquisa de forma mais objetiva. Eles fizeram um trabalho com um anel de aorta onde fatiavam a aorta e colocavam o anel pendurado em um sistema de ganchos acoplado a um transdutor (equipamento eletrônico que converte energia mecânica em energia elétrica), que avaliava a tensão que o anel de aorta produzia. A tensão era registrada em gramas. O tubo onde se encontrava o anel de aorta era preenchido por um líquido aquecido, com oxigênio, sódio, cálcio, potássio e glicose (todos os componentes úteis para que este anel fosse mantido integro).

A partir deste modelo, o pesquisador colocava gotas de substâncias dentro do tubo. Fazendo com que a substância agisse sob o anel causando vasoconstrição ou vasodilatação do mesmo.

A Acetilcolina foi uma das substâncias importantes estudada pelos pesquisadores. Notava-se que ao colocar a acetilcolina no tubo, a tensão produzida pelo anel caía, o que indicava que a acetilcolina tinha um efeito vasodilatador sob o vaso.

Em um determinado momento, quem preparava o material para o estudo no laboratório era o estagiário, e ao pingar acetilcolina no material preparado pelo estudante, os pesquisadores perceberam que nada aconteceu, não houve a vasodilatação esperada. A partir do estranho acontecimento, os pesquisadores avaliaram os procedimentos que haviam sido realizados e perceberam que o estagiário havia removido a camada íntima do vaso. Fazendo que fosse levantada a hipótese de que a camada íntima do vaso tivesse relação com a vasoconstrição ou vasodilatação. A partir disso, os pesquisadores montaram uma sequencia de experimentos onde eram testados vasos com endotélio e sem endotélio. Foi contatado que o vaso sem endotélio em comparação com o que possuía endotélio, tinha capacidades vasodilatadoras completamente diferentes.

A partir da publicação dos resultados encontrados, começaram a surgir vários estudos na área, destacando-se o estudo onde foi realizado o banho de órgão em cascata, onde são acoplados dois sistemas idênticos (de tubos, transdutores e sistemas de registro). No sistema de cima havia um gotejador, que gotejava continuamente um fluido no tubo “A”, que em certo momento transbordará fazendo que a substância entre em contato com o tubo “B”.

O experimento foi dividido em quatro momentos, onde colocavam diferentes tipos de vasos no tubo “A” e no tubo “B”:

1º) Anel de aorta com endotélio no tubo “A” e um anel de aorta com endotélio no tubo “B”.

Ao pingar acetilcolina, aconteceu o relaxamento do anel que estava no “A” e do anel que estava no “B”.

2º) Anel de aorta sem endotélio no tubo “A” e anel de aorta sem endotélio no tubo “B”.

Ao pingar acetilcolina, não houve relaxamento do anel do tubo “A” nem do anel do tubo “B”.

3°) Anel de aorta sem endotélio no tubo “A” e anel de aorta com endotélio no tubo “B”.

Ao pingar acetilcolina, não houve relaxamento do anel que estava no tubo “A” e houve relaxamento do anel que estava no tubo “B”.

4°) Anel de aorta com endotélio no tubo “A” e anel de aorta sem endotélio no tubo “B”.

Ao pingar acetilcolina, houve o relaxamento do anel do tudo “A”, assim como houve relaxamento do anel do tubo “B”.

RESULTADO:

Quando há a estimulação do vaso pelo fluxo ou pela acetilcolina, ocorria atrito contra a parede do vaso, levando a uma resposta bioquímica. Essa resposta é mediada por um aminoácido, a ARGININA, que estimulada pelo estresse de cisalhamento ou pela acetilcolina, era convertida à CITRULINA. Essa conversão era mediada pela enzima NO SINTASE (NOS), que convertia ARGININA em CITRULINA e neste processo formava um gás chamado ÓXIDO NÍTRICO (NO), este gás e altamente difusível, e assim que é formado difunde-se pelos tecidos, principalmente para a célula muscular lisa. A partir disso, há ativação de uma segunda enzima, a GUANILATO CICLASE, e ela converte GTP em GMPc (GMP cíclico), que à nível muscular desfosforila as cabeças de miosina, relaxando o sistema e inibe a adesividade plaquetaria, diminuindo a trombogênese, formação de trombos.

EDRF-Fator relaxante derivado do endotélio = Óxido Nítrico (NO)

“Ao jogar acetilcolina no tubo “A”, há a estimulação do endotélio que forma o óxido nítrico, que pinga no tubo “B”, agindo sob a musculatura lisa do vaso que estava sem endotélio, estimulando a guanilato ciclase à converter GTP em GMPc, levando à desfosforilação da cabeça de miosina e ao relaxamento.”

ATEROSCLEROSE

Devemos primeiramente pensar em um vaso pelo qual passa um determinado fluxo sanguíneo e esse fluxo gera respostas vasculares. No sangue existem células, proteínas, lípides, aminoácidos, oxigênio e nitrogênio entra vários outros componentes.

A parte lipídica do sangue é o que nos interessa quando falamos sobre aterosclerose, e ela é composta por: TRIGLICERÍDIO, LDL, HDL, AGL e VLDL.

O composto que mais nos interessa é o LDL, lipoproteína de baixa densidade.

A estrutura das lipoproteínas apresentam uma camada externa de fosfolípedes e um núcleo de ésteres de colisteril. Essas lipoproteínas transportam colesterol e apresentam proteínas chamadas APO na sua camada externa, e esta proteína é diferente no VLDL, HDL e LDL, por exemplo. Ou seja, dependendo da APO existente, temos um tipo de lipoproteína. A maior lipoproteína que temos é a VLDL, seguida da LDL e da HDL. É importante citarmos que cada uma apresenta características inflamatórias diferentes, a VLDL e a LDL são lipoproteínas pró-inflamatórias e a HDL é anti-inflamatória.

A que nos interessa nesse momento, falando em aterosclerose é a LDL, como já dito.

O sangue gera estímulos sobre as células endoteliais, e podemos dizer que quanto maior é o fluxo sanguíneo em um vaso com endotélio, maior é a formação de radicais livres. Logo, esse fluxo atrita contra a parede do vaso e o endotélio forma radicais livres. O radical livre é uma molécula de oxigênio instável que apresenta uma alta reatividade que reage com biomoléculas, neste caso, com o LDL. O LDL é altamente oxidável, e se ele for oxidado por radicais livres, teremos um LDL oxidado.

Se ocorrer a oxidação no sangue não há nenhum problema, pois ele é levado para o fígado e metabolizado, porém, ele tem a capacidade de infiltrar-se no espaço subendotelial. Se isso ocorrer e ele for oxidado nesse local, ele produzirá sinais quimiotáticos, ou seja, gera um sinal de atração química para as células do sistema imune, os monócitos(leucócitos circulantes). Esses monócitos são atraídos para a região onde o LDL foi oxidado, e por diapedese (capacidade que determinadas células têm de deformar-se e passar por espaços muito pequenos) esses monócitos se infiltram nesse espaço. Quando o monócito invade o espaço subendotelial, ele matura para uma segunda classe de leucócitos, os macrófagos (leucócitos teciduais, que alimentam-se de lipídios), a partir da fagocitose, esse macrófago cresce e começa a ser chamado de célula espumosa (FORM CELL). A partir disso, a parede do vaso começa a se deformar, pois há o acumulo de células espumosas, e a partir disso, deposita-se no local um núcleo lipídico. As células espumosas começam a produzir uma proteína chamada AMCP1, que atrai quimicamente mais monócitos para a região, formando um ciclo vicioso.

A partir de todos esses acontecimentos a velocidade do fluxo no local aumenta, fazendo com que as células endoteliais sofram mais estresse de atrito, formando mais radicais livres e mais oxidação de LDL, fazendo com que o processo siga ocorrendo progressivamente. O vaso estreitasse ao longo do tempo e o processo é um ciclo vicioso. Essa estrutura é chamada de ATEROMA. O ateroma é um núcleo lipídico circundado por células espumosas que ao longo do tempo terá a formação de uma capa fibrosa, que em alguns dos casos é calcificada. Conforme o núcleo lipídico cresce, a capa fibrosa é distendida, a resistência da capa diminui, fazendo com que ocorra o risco de rompimento dessa capa. Ao ocorrer o rompimento, há a exposição de colágeno, atraindo uma enorme quantidade de plaquetas, fazendo com que se acumulem formando o TROMBO. Ao ocorrer o trombo, há a obstrução do vaso, levando à isquemia e ao infarto. 

Observação importante: o HDL tem ação anti-inflamatória, que combate o processo citado.

O treinamento físico é capaz de aumentar a densidade das lipoproteínas, diminuindo o conteúdo lipídico, convertendo VLDL e LDL em HDL. Processo esse, que o próprio músculo é capaz de realizar. Também conseguimos depurar mais rapidamente triglicerídeos e ácidos graxos, removendo-os mais rapidamente da circulação.

Os aspectos mais sensíveis ao exercício são o HDL e o TRIGLICERÍDEO.

O colesterol total, ou seja, a soma de todos eles, responde muito pouco ao treinamento. Respondendo mais a modificações nutricionais e à diminuição do peso corporal.

Relação importante:

Onde o número normal geralmente é 4, lembrando que quanto mais baixo o número resultante desta relação melhor, mas existem pessoas com 25. O ideal seria de 2.

Tratamento clássico para doença aterosclerótica (dependendo do nível)

o   Avaliação da lipemia

o   Mudança de estilo de vida

o   Terapia medicamentosa: estatinas, que bloqueiam a síntese hepática do colesterol

o   Aumento da ingesta de fibras

o   Aspirina

o   Nível cirúrgico

INTERVENÇÃO CIRÚRGICA (Paciente isquêmico/infartado)

Neste caso, teremos o vaso com o ateroma estruturado, com isso, o fluxo para esta região do corpo está prejudicado. A partir dessa situação, precisamos remover o ateroma do local, através da técnica de angioplastia, onde há a inserção de um cateter (geralmente via femoral) que é levado até a região onde encontra-se o ateroma.  O local onde está o ateroma pois antes de realizar o procedimento, é feita uma cineangiocoronariografia ( registro cinematográfico da circulação coronariana). Essa filmagem é feita através da infusão de um contraste radioativo (geralmente tecnécio), e logo é feita a filmagem em raio x da região de interesse. Após a localização é feito o cateterismo, onde o cateter é levado até o local, ele possui em sua extremidade um balão, que ao chegar no local é inflado, esmagando o ateroma contra a parede do vaso, fazendo com que o fluxo no local volte praticamente ao normal.

É importante ressaltarmos que há uma resposta inflamatória do vaso ao procedimento, assim como respostas vasoconstritoras como forma de defesa. Existe o fenômeno de reestenose, novo estreitamento do vaso a partir da angioplastia. A partir da descoberta dessa resposta, começou-se a estudar outras formas de realizar o procedimento para que tivesse mais sucesso no procedimento, criando o STENT, que é um tubo de malha metálica colocado envolta do balão que é inserido pelo cateter. Ao insuflar o balão, a malha metálica é distendida e não recupera sua posição inicial, recobrindo a parede do vaso e evitando a reestenose. Porém, também haverá um processo inflamatório reagente, e células juntamente com moléculas invadem o vaso recobrindo o stent. Pensando em mais este problema, foi desenvolvido o STENT FARMACOLÓGICO, ou seja, são recobertos por medicamento. O stent vai liberando lentamente esta medicação que é anti-inflamatória e anticoagulante, além de ter outros benefícios, fazendo com que haja a manutenção por maior tempo. Podemos perceber que estes são tratamentos paliativos, pois o stent não é efetivo, ou seja, é muito importante a mudança de hábitos.

Exames periódicos são muito importantes pois esta é uma doença silenciosa que não apresenta sintomas previamente à uma isquemia ou infarto.

A literatura tem mostrado que o exercício é um importante quadjiuvante neste processo, não só para a prevenção, mas também para o tratamento dessa doença. Vários trabalhos têm mostrado que o exercício é superior em termos de sobrevida em relação à colocação de stent. 

 Estudos mostram que o exercício físico em pacientes com indicação à angioplastia, se submetidos a um programa de treinamento durante um ano, têm menor risco de novos eventos de isquemia, infarto ou avc, em relação aos pacientes que realizam a angioplastia e não mudam seus hábitos de vida. E a partir desses fatos concluímos a importância dos programas de reabilitação cardíaca.

LIPEMIA PÓS PRANDIAL

É como se comportam os níveis de lipídios após as refeições.

Com isso, vem a dúvida de por que quando vamos realizar um exame de sangue temos que estar em jejum, pois isso não faz parte da nossa realidade. Esse fato começou a ser estudado, e um dos estudos foi feito a partir da análise da resposta de triglicerídeos em relação ao tempo após uma refeição rica em gorduras. Este estudo foi feito a partir da divisão dos indivíduos em dois grupos, um controle, e outro de pessoas que possuíam doença arterial coronariana diagnosticada.

Durante o estudo era administrada uma refeição padra para os indivíduos e era acompanhada a resposta de triglicerídeos 0h, 1h, 2h, 3h, 4h, 5h e 6h após a refeição.

GC- O grupo controle tinha o pico de triglicerídeos em torno de 4h após a refeição.

GDAC- O grupo que possuía doença arterial coronariana não remove bem os lipídios oferecidos pela dieta.

Trabalhos mostram que este lipídio oferecido pela refeição produz uma hora após a refeição um intensa ativação imunológica, ativação inflamatória, com o aumento de monócitos, aumento de macrófagos e ativação da proteína MCP. E associado a isso temos a diminuição da capacidade vasodilatadora, aumento da formação de radicais livres e aumento da proteína marcadora de inflamação vascular.

Através desses resultados, pesquisadores começaram a buscar alternativas para a minimização desses resultados. E foi concluído  que é importante: o manejo da dieta e do exercício. Em relação a dieta foi constatado que quando se avalia a mesma quantidade de lípides oferecida em duas refeições, porém, por exemplo, uma com manteiga e outra com óleo de oliva, ambos na mesma quantidade, a curva lipêmica é muito atenuada na curva onde analisamos o óleo de oliva. A manteiga faz com que ocorra um grande aumento da curva. A característica da curva é explicada principalmente pela característica química desses óleos (oliva e canola, por exemplo).

Quando temos uma refeição rica em lipídeos os triglicerídeos sobem fazendo pico em aproximadamente 4h. E quando colocamos esse indivíduo em exercício, essa curva é atenuada.

Um estudo foi feito para sabermos se essa diminuição não dependia apenas do aumento do gasto calórico.  O indivíduo para participar do estudo chegava em jejum no laboratório, era colhido o seu sangue, recebia uma refeição rica em gorduras e realizava o exercício posteriormente, sendo novamente medidos os lipídios.

Foi calculado o gasto calórico durante o exercício sabendo que a refeição possuía 500 kcal. Se concluído que existia um gasto de 250 kcal, por exemplo, o indivíduo voltava em outro dia para a realização do teste novamente, porém a refeição recebida não continha mais as 500 kcal, mas sim as 500kcal menos o gasto calórico da sessão de exercício do teste anterior.

Percebeu-se que com a restrição calórica, a curva era atenuada, mas que o exercício exerce um efeito adicional sobre essa remoção de triglicerídeos. Ou seja, o exercício faz a remoção acelerada de lípedes da circulação através da diminuição da liberação pelo fígado de VLDL e também há o aumento da lipase lipoproteica muscular, quebrando o triglicerídeo e jogando-o para nível muscular mais rapidamente. Com isso o músculo que está ativo consome o triglicerídeo.  Essas são possibilidades do fato do exercício diminuir os níveis de triglicerídeos, apesar de não se ter certeza desses mecanismos.

É interessante destacarmos que negros têm mais risco cardiovascular que brancos, e hoje em dia se estuda para saber o porque  disso.

DESTAQUE DA AULA

Tempo entre a oxidação inicial do LDL e a obstrução total do vaso com consequente infarto = 40 anos.

Importante destacarmos que este processo começava em torno dos 20 anos, porém, hoje em dia, ele está começando em torno dos 10 anos, havendo pesquisas que já demonstram o início do processo em fetos.